目前，皮肤病的发生机制正在被重新定义：除遗传、环境和病原体因素外，皮肤与肠道微生物群落的动态平衡已成为关键环节。宏基因组学研究揭示，人体“第二基因组”——微生物组在出生后从环境中定植，随健康状态动态演化，不仅是疾病标志物， 更可能成为治疗靶点。这一认知突破，在荷兰Lifelines队列研究中得到系统验证。

始于2006年的Lifelines队列覆盖荷兰北部17万人群，通过问卷、临床体检和生物样本采集构建多维数据库。其设立的“Lifeline Deep”子队列整合基因型与深度组学数据；“荷兰宏基因组计划”解析粪便、口腔、鼻腔菌群；母婴队列则揭示早期菌群建立对健康的长远影响。这些设计为探索微生物组与疾病的关联提供了群体水平证据。

肠道菌群的个体差异呈现“遗传-环境”的复杂博弈。Lifelines数据显示，兄弟姐妹的菌群相似度高于父母与子女，因共享遗传背景与成长环境；配偶间无血缘关系，但共同生活环境使菌群相似度超越陌生人。这种差异甚至形成“菌群指纹”——机器学习可通过粪便样本精准识别个体。全球宏基因组分析进一步发现，细菌基因图谱具有强烈地域性，与人种、饮食深度绑定，印证了微生物与人类“共同进化”的假说。

微生物组与疾病的关联呈现“异病同源”特征。从癌症、心血管疾病到特应性皮炎等免疫性疾病，其肠道菌群变化模式高度相似。在HIV研究中，患者肠道菌群多样性降低，特定益生菌株缺失直接关联CD4⁺T细胞恢复障碍，而菌群紊乱还可通过尿毒素等代谢物异常诱发心血管并发症。这些发现推动“肠-脑轴”“肠-皮轴”等跨器官关联理论的发展，确立肠道菌群作为系统性疾病枢纽的地位。

基于上述发现，菌群调控成为新兴治疗方向。Lifelines研究证实，菌群与代谢物存在时间依赖性因果关系：有害菌定植可致尿毒素升高，清除后指标下降。这为益生菌/益生元干预、粪菌移植等手段提供科学依据。对HIV感染者而言，重建健康菌群或可改善免疫与代谢异常；对皮肤病而言，重塑皮肤微生态可能突破传统抗炎治疗局限。微生物组作为“可调控的环境因子”，正成为连接遗传与表型的关键桥梁。

从“基因决定论”到“微生物-宿主互作”，医学认知的迭代重塑着疾病防治逻辑。Lifelines等研究揭示的不仅是菌群与健康的关联，更是一种动态医学思维，即人体健康如同复杂生态系统，而微生物组是最活跃的调节者。未来，通过重塑“第二基因组”，或可为皮肤病、代谢性疾病等复杂病症开辟精准治疗新路径。

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